IMMUNITÀ, GENE ED EMOSTASI - Anticorpi monoclonali, MicroRNA nelle Emofilie e Microangiopatie Trombotiche

Razionale Scientifico

XIV Risk Management su Immunità, Gene ed Emostasi
L’A.F.T. (Accademia Federiciana per la Trombosi-Matera), l’A.P.T.E.A. (Associazione Per la Trombosi E Anticoagulati- Bari) e la Medicina di Emergenza ed Urgenza “Vito Procacci” del Policlinico-Università di Bari, promuovono nell’ambito delle iniziative scientifiche un convegno interregionale (delle 6 regioni del sud) dedicato a malattie rare, di tipo emorragico e trombotico, microangiopatie, diviso in due parti.
Prima parte: ANEMIE EMOLITICHE CON PREVALENZA DI MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE (MAT):
MAT 1. Sindrome emolitica-uremica (SEU) caratterizzata dalla anemia emolitica, piastrinopenia e insufficienza renale, distinta in una forma tipica secondaria ed infezioni di Escherichia coli, e una forma atipica da mutazioni della via alterna del complemento. Tale forma identificata in emergenza, può essere trattata con una terapia specifica con un anticorpo monoclonale anti-C5, come L’ECULIZUMAB o più recentemente, in maniera più efficace, con il RAVULIZUMAB. Sindrome Emolitica Uremica dell’adulto, si giova dello stesso trattamento con anticorpi anti-C5.
MAT 2. Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP). Questa forma è una microangiopatia trombotica causata da un deficit congenito o immunomediato dell’enzima ADAMTS-13, che ha la funzione di tagliare i multimeri del fattore Von Willebrand, in maniera da impedire l’ischemia di molti organi, caratterizzata da sintomi neurologici (cefalea, attacchi epilettici, coma), anemia emolitica, trombocitopenia grave, insufficienza renale e malfunzionamento di vari organi. Il trattamento è legato a plasma Exchange, RITUXIMAB e recentemente da un anticorpo monoclonale CAPLACIZUMAB, che blocca l’interazione del fattore von Willebrand con le piastrine e quindi riduce la formazione di trombi. Nelle forme rare, congenite, gravi il trattamento con ADAMTS-13 ricombinante è risultato efficace.
MAT 3. Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN) è caratterizzata da emolisi intravascolare: emoglobinuria, leucopenia, trombocitopenia e soprattutto da trombosi arteriosa e venosa. Si tratta di una malattia del sangue acquisita con attivazione del complemento e trombosi. Oltre agli anticoagulanti sono utili gli anticorpi monoclonali, inibitori dell’anti-C5, come L’ECULIZUMAB e recentemente dal RAVULIZUMAB, che agisce in maniera più duratura.
Seconda parte: INNOVAZIONE IN EMOSTASI.
Com’è noto l’emostasi viene rappresentata da una specie di bilancia costituita da un lato, da vari attivatori della coagulazione e dall’altra da vari inibitori, per cui, c’è un equilibrio straordinario, che si può misurare con un test molto affidabile standardizzato da laboratori specialistici, che si chiama generazione della trombina (GT). Quando manca un fattore pro coagulante si altera un piatto della bilanci in senso emorragico e si ha per esempio, l’EMOFILIA A oppure B, a seconda del tipo di fattore interessato. Viceversa, se per esempio manca o è difettoso un fattore anticoagulante si altera l’altro piatto della bilancia in senso trombotico. In caso di emofilia A, si previene l’emorragia infondendo il fattore coagulante mancante, che permette così la coagulazione del sangue. In questo caso, diventa importante l’attivazione del Fattore VIII, nella cascata di enzimi della coagulazione. Recentemente alcuni ricercatori sono riusciti ad attivare la coagulazione, facendo a meno del FVIII con anticorpo monoclonale bispecifico diretto al complesso fattore IX e fattore X portando, quindi, alla formazione di trombina e quindi alla coagulazione finale. Ciò determina il ripristino della bilancia emostatica e quindi la GT. Questo anticorpo chiamato EMICIZUMAB è ora impiegato in maniera estesa nella pratica clinica per la prevenzione delle emorragie in soggetti con emofilia A con o senza inibitori. Altre aziende che si occupano di Emofilia, alcune delle quali hanno messo a punto e reso efficace un altro anticorpo bispecifico (mimetico del fattore VIIIa) come il MIM8.
Altri ricercatori, incoraggiati da questo risultato, hanno cercato di modificare la bilancia emostatica riducendo l’effetto inibitorio di un anticoagulante fisiologico come l’antitrombina, attraverso un meccanismo di interferenza mediato dal microRNA, da utilizzare nei soggetti con Emofilia A oppure B con o senza inibitore. Il farmaco viene chiamato FITUSIRAN.
Un altro approccio è stato avviato con un anticorpo monoclonale, diretto contro il TFPI (tissue factor patway inhibitor). Esso è chiamato ALHEMO, la cui funzione è quella di legarsi al complesso fattore tissutale + fattore VII + fattore X attivato, facendo sbilanciare l’emostasi.
Recentemente, la FDA ha approvato il farmaco ALHEMO per la prevenzione degli eventi emorragici nei soggetti con emofilia A e B con inibitori. Il test di laboratorio GT risulta normale, come atteso.
Infine, esiste un altro anticorpo monoclonale, il MARSTACIMAB, anti TFPI che è in corso di studio.